Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату Себіво (Sebivo)

Склад:

· діюча речовина: telbivudine;

· 1 таблетка містить 600 мг телбівудину;

· допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотньої транскриптази. Телбівудин. Код АТС J05AF11

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів з наявними ознаками реплікації вірусу і активного запалення печінки.

Показання визначені на основі вірусологічних, серологічних, біохімічних та гістологічних реакцій, які спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В, позитивних та негативних на антиген вірусу гепатиту В (HBeAg).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до одного з інгредієнтів препарату або до активної речовини.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Себіво для дорослих становить 600 мг (одна таблетка) один раз на добу. Таблетку приймають перорально з їжею або окремо.

Оптимальна тривалість лікування не встановлена.

Себіво можна застосовувати для лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ? 50 мл/хв коригування рекомендованої дози телбівудину не потрібне. Якщо у пацієнтів кліренс креатиніну < 50 мл/хв, включаючи ниркову недостатність термінальної стадії з гемодіалізом, інтервал між дозами коригують відповідно до нижченаведеної таблиці:

Коригування інтервалу між прийомами доз Себіво у пацієнтів з нирковою недостатністю

Кліренс креатиніну, мл/хв.Доза телбівудину
і 50600 мг, один раз на добу.
30 - 49 600 мг, один раз кожні 48 годин.
< 30 (діаліз ще не потрібний)600 мг, один раз кожні 72 години.
Термінальна стадія ниркової недостатності 600 мг, один раз кожні 96 годин.

При необхідності використання у пацієнтів з ураженнями печінки Себіво призначають без коригування рекомендованої дози.

Побічні реакції.

Підвищена чутливість до активної речовини або до одного з інгредієнтів препарату.

У таблиці 2 наведені побічні реакції, що були зареєстровані в дослідженні 007 GLOBE протягом перших 52 тижнів з класифікацією за органами/системами з наступним визначенням частоти виникнення: поширені (? 1/100, < 1/10), непоширені (? 1/1000, < 1/100).

Клінічні побічні реакції у пацієнтів з хронічним гепатитом В на 52-му тижні лікування телбівудином 600 мг під час дослідження 007 GLOBE

Нервова системаДоза телбівудину
ПоширеніГоловний біль, запоморочення
600 мг, один раз кожні 48 годин.
Шлунково-кишковий тракт600 мг, один раз кожні 48 годин.
ПоширеніЗростання амілази в крові, діарея, зростання ліпази, нудота
Гепатобіліарні порушення600 мг, один раз кожні 96 годин.
ПоширеніЗростання аланінамінотрансферази
НепоширеніЗростання аспартатамінотрансферази
Шкіра та підшкірні тканини
ПоширеніВисипи
Скелетно-м'язова система та сполучна тканина
ПоширеніЗростання креатинфосфокінази в крові
НепоширеніМіопатія, міалгія та артралгія
Загальні відхилення
ПоширеніВтомлюваність
НепоширеніСлабкість

Спостерігалося зростання креатинінкінази. Однак середні рівні креатинінкінази сягали максимуму на 52-му тижні при вживанні телбівудину і надалі не зростали. У більшості випадків зростання креатинінкінази було безсимптомним і при подальшому лікуванні значення креатинінкінази, як правило, знижувалися.

Можливе коливання рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) під час лікування.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. Досліджувані дози до 1 800 мг/кг (у 3 рази більше за рекомендовану добову дозу) переносилися добре. Максимально переносима доза телбівудину не визначалася. При передозуванні Себіво лікування треба припинити і призначити відповідну загальну підтримуючу та симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічні дані про вплив телбівудину під час вагітності відсутні. Під час вагітності Себіво варто застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційну небезпеку для плода.

Дані про вплив телбівудину на ризик передачі вірусу гепатиту В від матері до дитини відсутні. Тому для запобігання передачі гепатиту В дитині від матері необхідно вжити відповідних профілактичних заходів.

Під час приймання Себіво жінкам не рекомендується годувати дітей груддю.

Клінічні дані про вплив телбівудину на жіночу та чоловічу репродуктивну функцію відсутні.

Діти.

Дослідження лікування даним препаратом дітей віком до 16 років не проводилося. Тому до отримання більш повного об’єму інформації Себіво не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Особливості застосування.

Після припинення терапії гепатиту В телбівудином повідомлялося про тяжкі загострення хвороби у пацієнтів. Необхідно ретельно контролювати функцію печінки за клінічними та лабораторними показниками у пацієнтів, які призупинили лікування телбівудином. У разі необхідності відразу поновити терапію препаратами проти гепатиту В.

При застосуванні аналогів нуклеотиду/нуклеозиду в якості монотерапії або у комбінації з антиретровірусними препаратами повідомлялося про розвиток лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії, інколи з летальним кінцем.

При застосуванні телбувідину було повідомлено по випадки міопатії, які зафіксовані при прийманні препарату від декількох тижнів до місяців після початку терапії. Міопатія також була діагностована при використанні препаратів цього класу. Неускладнена міалгія була зафіксована у пацієнтів, які лікувалися телбівудином. Серед хворих з асоційованою з телбівудином міопатією, не було виявлено єдиного принципу, який би пов’язував ступінь або час підвищення КК з прийомом телбівудину. Крім того, чинники, що сприяють розвитку міопатії серед пацієнтів, які приймають телбівудин, невідомі. Пацієнтам потрібно радити повідомляти негайно про будь-який постійний нез'ясовний біль або слабкість у м’язах. Терапію телбівудином потрібно припинити, якщо міопатія діагностована.

Лікарі повинні ретельно контролювати пацієнтів з ризиком виникнення міопатії.

Функція нирок

Телбівудин, в основному, виводиться нирками, тому пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, необхідно підібрати інтервал між прийманням доз згідно наведених рекомендацій. Крім того, прийом Себіво разом з лікарськими засобами, здатними впливати на функцію нирок, може стати причиною зміни концентрацій телбівудину або супутніх препаратів в плазмі.

Інфіковані гепатитом В пацієнти з резистентністю до антивірусних препаратів

Адекватні та належним чином контрольовані дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом В пацієнтів з встановленою резистентністю до ламівудину не проводилися. В умовах in vitro телбівудин показував ефективність проти одинарних мутацій штаму вірусу гепатиту В M204V при відсутності активності до подвійних мутацій M204V/L180M та одинарних мутацій штамів цього вірусу M204I.

Також не проводилися адекватні та належним чином контрольовані дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом В пацієнтів з встановленою резистентністю до адефовіру. За умов in vitro телбівудин демонстрував активність до мутантних штамів цього вірусу N236T.

Пацієнти з пересадженою печінкою

Безпека та ефективність телбівудину серед людей з пересадженою печінкою невідома. Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийманні в комбінації з циклоспорином. Якщо визнано за необхідне призначити лікування телбівудином пацієнтам з пересадженою печінкою, які приймали або приймають імунодепресанти з відомим впливом на функцію печінки (зокрема, циклоспорин або такролім), необхідно контролювати функцію печінки до та під час лікування Себіво.

Окремі групи пацієнтів

Себіво не досліджувався серед пацієнтів з гепатитом В, які мали супутні інфекції (наприклад, одночасно були інфіковані ВІЛ, вірусом гепатиту С або D).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження телбівудину не проводились у пацієнтів старше 65 років, у кількості достатній для визначення відмінностей їх реакцій порівняно з молодшими особами. Загалом призначати Себіво пацієнтам літнього віку треба з обережністю, враховуючи поширеніше в цій віковій групі ослаблення функції печінки через супутні захворювання та паралельний прийом інших медичних препаратів.

Інформація для пацієнтів

Пацієнтів треба інформувати, що лікування Себіво не зменшує ризик передачі вірусу гепатиту В через статеві стосунки або з кров’ю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Рекомендації відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки телбівудин, в основному, виводиться нирками, то прийом Себіво разом з речовинами, здатними впливати на функцію нирок, може спричинити зростання в плазмі концентрацій телбівудину або супутніх препаратів.

Концентрації телбівудину, що в 12 разів перевищували рекомендовані для людей значення, не пригнічували in vitro метаболізм, який відбувається за посередництва перелічених далі мікросомальних ізоферментів: цитохрому Р450 (CYP) (відомих участю у метаболізмі лікарських препаратів в організмі людини: 1А2, 2С9, 2C19, 2D26, 2E1, 3A4. У тварин телбівудин не стимулював ізоферменти цитохром Р450. Беручи до уваги наведені вище результати та відомі шляхи виведення телбівудину, можна зазначити низьку ймовірність опосередкованих через CYP450 взаємодій Себіво з іншими медичними препаратами.

Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийманні в комбінації з ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, циклоспорином та інтерфероном-a 2а.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Телбівудин є синтетичним аналогом нуклеозиду тимідину, якому притаманна активність до полімерази ДНК вірусу гепатиту В. Відбувається активне фосфорилювання клітинними кіназами до активної трифосфатної форми, з внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду 14 годин. Телбівудин-5’-трифосфат гальмує полімеразу ДНК вірусу гепатиту В (зворотна транскриптаза), конкуруючи з природним тимідин-5’-трифосфатом. Включення телбівудин-5’-трифосфату до вірусної ДНК спричиняє обрив ланцюга ДНК, і це гальмує реплікацію вірусу гепатиту В. Телбівудин є інгібітором синтезу як першої нитки вірусу гепатиту В (50% ефективна концентрація 0,4 - 1,3 мкМ), так і другої нитки (50% ефективна концентрація 0,12 - 0,24 мкМ). Телбівудин-5’-трифосфат у концентраціях до 100 мкМ нездатний гальмувати клітинні ДНК полімерази a, b і g. В експериментах з дослідженням будови мітохондрій, функції і вмісту ДНК, телбівудин не мав токсичного ефекту в концентраціях до 10 мкМ і не спричиняв вироблення молочної кислоти в умовах in vitro.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика одинарних та множинних доз телбівудину оцінювалися серед здорових добровольців та серед пацієнтів з хронічним гепатитом В. Фармакокінетика телбівудину в обох групах була подібна.

Всмоктування та біоакумуляція

Після перорального прийому одинарних доз телбівудину 600 мг здоровими добровольцями (n=42) сталий стан пікової концентрації телбівудину в плазмі (Смакс) складали 3,69±1,25 мкг/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення) і в середньому досягалася через 2,0 години після прийому дози. Площа телбівудину, що обмежується графіком концентрація в плазмі-час (AUC), складала 26,1 ± 7,2 год/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення). Концентрація в періоді часу (Счасу) була приблизно 0,2 - 0,3 мкг/мл. Сталий стан був досягнутий приблизно після 5 - 7 діб застосування телбувідину, 1 раз на добу.

Вплив їжі на пероральне всмоктування

Всмоктування та вплив телбівудину при прийомі з їжею одинарних доз 600 мг не змінювалися.

Розподіл

In vitro зв’язування телбівудину з людськими білками плазми низьке (3,3%). Після перорального прийому оцінюваний уявний об’єм розподілу перевищував загальний об’єм води в організмі, що свідчило про широкий розподіл телбівудину в тканини. Телбівудин був розподілений в рівних частках між плазмою та клітинами крові.

Біотрансформація

Після прийому міченого ізотопом С14-телбівудину людьми метаболіти цієї речовини не визначалися. Телбівудин не є субстратом, інгібітором чи індуктором ферментної системи цитохрому Р450 (CYP450).

Виведення

Після досягнення пікової концентрації вміст телбівудину в плазмі зменшувався за біекспоненціальною залежністю з кінцевим періодом напіввиведення (t?) 40 ± 49 год. Телбівудин в основному виводиться у початковій формі в незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс цієї речовини наближається до швидкості гломерулярної фільтрації. Це означає що основним механізмом виведення є пасивна дифузія. Після разового прийому пероральної дози телбівудину 600 мг протягом 7 днів з сечею виводиться 42% дози. Оскільки домінуючим шляхом виведення є нирки, то пацієнтам з помірною або тяжкою дисфункцією або на гемодіалізі необхідно підбирати відповідний інтервал між прийомом доз препарату.

Характеристики пацієнтів

Стать

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей у чоловіків та жінок.

Раса

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей між різними расами людей.

Діти та люди літнього віку

Вивчення фармакокінетики телбівудину у дітей та людей похилого віку не проводилось.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика одинарних доз телбівудину оцінювалася серед пацієнтів (що хворіли на хронічний гепатит В) з різним ступенем ниркової недостатності (яка оцінювалася за кліренсом креатиніну), таблиця 3.

Фармакокінетичні параметри (середнє значення ± середньоквадратичне відхилення) телбівудину для осіб з різним ступенем ниркової недостатності

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)
Нормальна (> 80) (n = 8) 600 мгПомірна (50 - 80) (n = 8) 600 мгСередня (30 - 49) (n = 8) 400 мгТяжка (<30) (n = 6)200 мгESRD/гемодіаліз (n = 6) 200 мг
Cmax(мкг/мл)3,4 ± 0,93,2 ±0,92,8 ± 1,31,6 ± 0,82,1±0,9
AUC0-Ґ(мкг*г/мл)28,5 ± 9,632,5 ± 10,136,0 ± 13,232,5 ± 13,267,4 ± 36,9
Клнирковий (л/г)7,6 ± 2,95,0 ± 1,22,6 ± 1,20,7 ± 0,4

ESRD = Термінальна стадія ниркової недостатності

Пацієнти з нирковою недостатністю на гемодіалізі

Гемодіаліз (тривалістю до 4 годин) зменшує системний вплив телбівудину приблизно на 23%. Після приведення інтервалу між дозами у відповідність з кліренсом креатиніну додаткове коригування дози при плановому діалізі не потрібне. Телбівудин приймають після гемодіалізу.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика телбівудину після одноразової дози 600 мг досліджувалася серед пацієнтів (без хронічного гепатиту В) з різним ступенем печінкової недостатності. Порівняно із здоровими особами фармакокінетика телбівудину не мала суттєвих відмінностей у пацієнтів з печінковою недостатністю. Результати цих досліджень показали, що для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості:

Від білого до злегка жовтуватого кольору овальної форми, злегка зігнута таблетка з плівковою оболонкою, зі скошеними гранями, на якій з одного боку нанесені літери “LDT”.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі до 30°C, в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 28 таблеток в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження: Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія.