Аналитика

Соблюдение режима терапии и психиатрические побочные эффекты при лечении гепатита С интерфероном альфа и рибавирином у больных, относящихся к группе повышенного психиатрического риска

Мартин Шеффер,¹ Фолькард Шмидт,² Кристиан Фолфачны,³ Рейнхард Лоренц,³ Геби Мартин,² Норберт Шиндлбек,³ Вальтер Хельдевайн,³ Майкл Сойка,², Хейнц Грунзе,² Август Кениг,⁴ Клаус Лешке³

¹Отделение психиатрии клиники Шарите университета Гумбольдта, Берлин; отделения ²психиатрии, ³гастроэнтерологии и ⁴биостатистики университета Людвига Максимилиана, Мюнхен, Германия

Резюме

Психические заболевания и наркоманию обычно рассматривают как противопоказания для назначения интерферона альфа больным гепатитом С. Цель настоящего исследования заключалась в получении проспективных данных о соблюдении режима терапии, эффективности терапии и психиатрических побочных явлениях при применении интерферона альфа (ИФН альфа) у больных, относящихся к группе повышенного психиатрического риска (в сравнении с контрольной группой больных). В проспективное клиническое исследование были включены 81 больной хроническим гепатитом С (положительных по наличию РНК вируса гепатита С - ВГС и имеющих повышенный уровень аланинаминотрансферазы). Среди больных с гепатитом С были 16 больных с психическими заболеваниями, 21 больной, получавший заместительную метадоновую терапию, 21 больной с наркоманией в анамнезе, а также 23 больных, составивших группу сравнения, у которых в анамнезе не было отмечено ни психических заболеваний, ни наркомании. Все больные получали ИФН-альфа-2а по 3 млн. ед. три раза в неделю и рибавирин в дозе 1000-1200 мг/день. Процент больных, у которых наблюдался устойчивый вирусологический ответ (в целом 37%), был одинаковым во всех подгруппах. Не было отмечено и достоверных различий между группами по частоте развития депрессии при терапии ИФН альфа. Однако, в группе повышенного психиатрического риска количество больных, получавших антидепрессанты до лечения ИФН альфа и во время лечения, было достоверно более высоким (Р<0,001). Большинство лиц, выбывших досрочно из исследования, были из числа больных с наркоманией в анамнезе (43%, Р=0,04). Процент больных, выбывших досрочно из исследования, составил 14% в группе, получавшей заместительную метадоновую терапию, 13% в контрольной группе и 18% в группе с психическими заболеваниями. Ни у одного из больных с психическими заболеваниями, прекративших участие в исследовании, обострение психического заболевания не было причиной досрочного выбытия из исследования. Таким образом, наши данные не подтверждают предположения о том, что применение ИФН альфа сопряжено с повышенным риском побочных психиатрических явлений у больных психическими заболеваниями. Таким образом, наличие предсуществующей психиатрической патологии или метадоновой терапии в анамнезе не может рассматриваться в качестве противопоказания для применения ИФН альфа и рибавирина для лечения больных хроническим гепатитом С (Hepatology 2003; 37: 443-451).

Введение

Количество больных, хронически инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), во всем мире оценивается в 170 миллионов человек. При этом распространенность этой инфекции в США и странах Западной Европы составляет от 1 до 2,4%.^1,2 Хроническая инфекция ВГС является одной из основных причин хронических заболеваний печени, включая цирроз и рак, что зачастую является показанием для пересадки печени.³ Интерферон альфа (ИФН альфа) оказался первым из эффективных препаратов для лечения хронических заболеваний, вызванных хронической инфекцией ВГС. Применение ИФН альфа совместно с рибавирином позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа более чем у 40% больных, получающих такое ленчение.^4.5

Заражение ВГС чаще всего происходит при применении зараженных препаратов крови, а также при многократном использовании игл у инъекционных наркоманов.¹ Среди инъекционных наркоманов количество инфицированных ВГС в возрасте до 40 лет составляет от 36 до 95%, в основном преобладают ВГС генотипов 2 и 3.^6-8 Молодой возраст больных и принадлежность ВГС к генотипам 2 или 3 расценивают как положительные прогностические факторы ответа на терапию ИФН альфа.⁴ В то же время психические заболевания и наркоманию обычно рассматривают как противопоказания для назначения интерферона альфа больным гепатитом С. В ряде работ сообщали о случаях попыток самоубийства при применении ИФН альфа у таких больных.³ При этом считается, что у больных с психическими заболеваниями или наркоманией в анамнезе при применении ИФН альфа чаще могут развиваться депрессия или рецидив наркомании.^9-12 В результате примерно 50% больных указанных категорий не получают надлежащего лечения по поводу хронического гепатита С, несмотря на то, что они полностью удовлетворяют критериям для применения соответствующей антивирусной терапии.¹³ Как это ни парадоксально, но если принять во внимание довольно широкое распространение депрессии среди населения в целом, а также среди лиц, которые ранее были наркоманами, окажется, что довольно значительное количество больных, у которых не диагностированы психические заболевания, получают ИФН альфа без надлежащей сопутствующей психиатрической помощи.^14-16

До настоящего времени не было проведено контролируемых клинических исследований по применению ИФН альфа в сочетании с рибавирином у психиатрических больных, а также у лиц с наркоманией в анамнезе. В настоящем исследовании изучали соблюдение режима терапии, эффективность терапии и частоту психиатрических побочных явлений при применении ИФН альфа в сочетании с рибавирином у больных, относящихся к группе повышенного психиатрического риска (в сравнении с контрольной группой больных без психических заболеваний или наркомании в анамнезе).

Больные и методы исследования

За период с 1998 по 2000 гг. скрининг на предмет включения в исследование прошли 93 больных с хроническим гепатитом С, которым была показана терапия ИФН альфа и рибавирином. Амбулаторные и стационарные больные отделений психиатрии или гастроэнтерологии университета г. Мюнхен с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз были протестированы на наличие инфекции ВГС. Критерии включения в исследование были следующими: наличие РНК ВГС, определяемой методом полимеразной цепной реакции (АМПЛИКОР, фирма "Рош Диагностикс", г. Бранчбург, Нью-Джерси, США), на протяжении не менее 6 месяцев и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (свыше 30 ед./л при норме ниже 24 ед./л). Критерии исключения были следующими: наличие иной патологии печени, цирроза печени, наличие выраженной кардиологической или неврологической патологии, совместная инфекция вирусом гепатита В или ВИЧ, наличие гепатоцеллюлярной карциномы, выявляемой при ультразвуковом исследовании и по альфа-фетопротеину, наличие аутоиммунных заболеваний, содержание нейтрофилов ниже 1500 в 1 мм³ и содержание тромбоцитов ниже 75000 в 1 мм³.

После получения информированного согласия больных делили на 4 группы. В первую группу (контрольная группа) включали больных без психических заболеваний или наркомании в анамнезе. Во вторую группу включали больных с имеющимися к моменту включения в исследование психическими заболеваниями или с психическими заболеваниями в анамнезе. В третью группу относили больных, участвующих в заместительной метадоновой программе. При этом наличие в этой группе сопутствующих психических расстройств, как-то аффективных, биполярных, шизоаффективных или шизофренических состояний, исключали. В четвертую группу относили лиц с наркоманией в анамнезе. Критериями исключения для этой группы были шизофренические, шизоаффективные или хронические аффективные расстройства и алкоголизм или наркомания в период до трех месяцев, предшествующих началу исследования.

Психиатрический диагноз устанавливали с использованием структурированного клинического интервью. Для того, чтобы установить психический диагноз во время проведения исследований, а также для того, чтобы выявить случаи развития депрессии при приеме препаратов применяли полуструктурированное диагностическое интервью, в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве по диагностике психических заболеваний DSM-IV.^{17, 18} На протяжении трех месяцев перед началом исследования проводили мониторинг больных на предмет выявления у них наркомании или алкоголизма. До начала периода наблюдения, а также на протяжении периода наблюдения один раз в месяц у больных брали пробы мочи для определения в них героина, метадона, кокаина, амфетаминов, бензодиазепинов. При наличии показаний выполняли биопсию печени, которая, однако, не являлась безусловным требованием для включения в исследование. В целом, 47% больных дали согласие на выполнение биопсии печени. Протокол исследования был утвержден комитетом по этике университета г. Мюнхена. Все больные дали письменное информированное согласие на участие в проведении исследования.

Все больные получали ИФН-альфа-2а (фирма "Хофманн-Ла Рош", Базель, Швейцария) в дозе 3 млн. ед. три раза в неделю и рибавирин Медуна(фирма "Медуна ГМБХ", Ганновер, Германия) в дозе 1000-1200 мг/день в зависимости от массы тела больного (при массе тела менее 75 кг суточная доза составляла 1000 мг). У больных с ВГС генотипа 2 или 3, а также у больных с вирусом генотипа 1 или 4, не отвечавших на проводимую терапию на протяжении 6 месяцев, указанное лечение далее не продолжали. Больные с ВГС генотипа 1 или 4, дававшие ответ на проводимую терапию, продолжали получать указанное лечение на протяжении одного года. При необходимости, например, в случае анемии, дозу рибавирина корректировали (минимальная суточная доза составляла 600 мг). ИФН-альфа больные вводили подкожно самостоятельно. Больные, прекратившие терапию, как по причине осложнений, так и по причине несоблюдения режима лечения, расценивались как выбывшие досрочно из исследования.

На протяжении первых восьми недель лечения осмотр больных гепатологом и психиатром проводился два раза в месяц. Затем такие осмотры проводились амбулаторно один раз в месяц. Психический статус оценивали в соответствии с критериями, изложенными в руководстве по диагностике психических заболеваний DSM-IV. Для того, чтобы дифференцировать вновь возникающие депрессивные эпизоды от обострения предсуществующих, анализ на предмет выявления предсуществующих депрессивных состояний проводили еще до начала исследования. В зависимости от количества симптомов депрессии депрессивные эпизоды относили к слабовыраженным, умеренным или тяжелым. При каждом посещении больного обязательным был опрос психиатра на предмет выявления суицидных настроений, повышенной раздражительности, нарушений сна, нарушений концентрации внимания, а также появления тяги к наркотикам или алкоголю. При этом учитывались как данные, которые сообщались самими больными, так и результаты клинического интервью. Применение антидепрессантов допускалось на любом этапе исследования при появлении таких побочных явлений, как тревожные состояния, депрессия, нарушения сна, повышенная раздражительность. Если больные уже получали антидепрессанты, они продолжали их получать и во время проведения исследования. При ухудшении психиатрической симптоматики пациентов осматривал психиатр, решавший вопрос о необходимости госпитализации или изменении схемы применяемого лечения.

Статистический анализ. Для непараметрических данных применяли дисперсионный анализ с использованием одностороннего критерия Крускала-Уоллиса. Для сравнения параметрических данных по группам больных использовали дисперсионный анализ или двусторонний t-критерий. Для проверки нескольких статистических гипотез применяли методику Бонферрони. Для анализа категоризированных данных применяли критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера (таблицы сопряженности 2 х 2). При анализе всех данных учитывали всех больных каждой из групп, включенных в исследование, независимо от того, получали ли они назначенное лечение. Для больных, выбывших из исследования, учитывали результаты последнего имеющегося наблюдения. Для анализа влияния потребления алкоголя (до лечения или на протяжении проведения клинического исследования) на уровень активности аланинаминотрансферазы применяли многосторонние таблицы с использованием логарифмической модели. Статистически значимыми принимали значения Р менее 0,05.

Результаты

Из 93 больных, прошедших скрининг, 81 человек удовлетворял критериям включения в исследование. У восьми больных не было выявлено повышенного уровня аланинаминотрансферазы. Четверо больных отказались от участия в исследовании. Распределение больных по группам было следующим: 16 больных с психическими заболеваниями, 21 больной, получавший заместительную метадоновую терапию, 21 больной с наркоманией в анамнезе, а также 23 больных, составивших группу сравнения, у которых в анамнезе не было отмечено ни психических заболеваний, ни наркомании. Среди больных с психическими заболеваниями у шести больных были отмечены депрессивные состояния, у двух - шизоаффективные расстройства, у четырех - хроническая шизофрения, у одного - тревожное состояние, у трех - пограничные нарушения личности в сочетании с депрессией. У пяти больных в этой группе была отмечена наркомания в анамнезе. Двое больных с шизофреническими заболеваниями из этой группы получали метадон.

Исходные характеристики популяции больных, участвующих в этом исследовании, представлены в таблице 1. Средний возраст больных составил 40±12 лет. В исследовании приняли участие 49 мужчин и 32 женщины. Больные в группе с наркоманией в анамнезе и в группе, получавшей метадоновую заместительную терапию, были моложе, чем в контрольной группе (Р<0,01 и Р<0,001, соответственно), чего и следовало ожидать с учетом эпидемиологии формирования зависимости от наркотиков. В группе больных психическими заболеваниями процентное соотношение женщин было больше, чем в группах с наркоманией в анамнезе и с метадоновой терапией (Р<0,05). Это связано с тем, что распространенность депрессий и пограничных нарушений личности у женщин выше, чем у мужчин. По таким параметрам, как предшествующая терапия ИФН-альфа, исходный уровень аланинаминотрансферазы, вирусная нагрузка, частота гистологически подтвержденного цирроза печени, масса тела (в среднем 73,3±12,2 кг), рост (в среднем 173,6±8,1 см) достоверных отличий между разными группами зарегистрировано не было.

Таблица 1. Исходная характеристика больных, участвующих в исследовании

Параметры	Группы больных					Р
	Все (n=81)	Контроль (I) (n=23)	С психи-чес-кими забо-лева-ниями (II) (n=16)	Получав-шие мета-доновую терапию (III) (n=21)	С нарко-манией в анамнезе (IV) (n=21)
Кол-во мужчин (в скобках %)	49 (61)	14 (61)	5 (31)†	14 (67)	16 (76)	0,042†
Возраст (лет)	40±12	48±13	41±13	34±9‡	36±7‡	<0,001‡
Ранее не получавшие ИФН-альфа (в скобках %)	68 (84)	19 (83)	13 (81)	18 (86)	18 (86)	недост.
Кол-во рецидивов (в скобках %)	3 (4)	1 (4)	0	1 (5)	1 (5)
Отсутствие ответа (в скобках %)	10 (12)	3 (13)	3 (19)	2 (10)	2 (10)
Уровень аланинамино-транс-феразы до лечения (ед./л)	74,0±49,1	63,5±42,3	60,3±41,6	78,9±52,2	91,2±55,1	недост.
Содержание РНК ВГС (МЕ/мл)	3,3±6,3	2,4±3,5	1,7±2,5	5,9±9,6	2,9±6,1	недост.
Генотип ВГС (в скобках %)
1	41 (50)	15 (66)	11 (69)	6 (28)§	9 (43)§	0,049§
2	7 (9)	3 (13)	0	2 (10)	2 (10)
3	30 (37)	4 (17)	4 (25)	13 (62)§	9 (43)§
4	3 (4)	1 (4)	1 (6)	0	1 (4)
Цирроз типа А по классификации Чайлда (в скобках %)	13 (16)	3 (13)	5 (31)	2 (10)	3 (14)	недост.
Цирроз не установлен (отказ больных от пункции печени)	43 (53)	13 (43)	9 (56)	11 (52)	10 (48)
Тип инфицирования (в скобках %)
Трансфузии	11 (14)	7 (30)	4 (25)	0 (0)	0 (0)	0,001 ll
Внутривенные инъекции	43 (53)	0 (0)	7 (44)	16 (76)	20 (95)
Иные	8 (10)	4 (17)	2 (13)	2 (10)	0 (0)
Неизвестно	19 (23)	12 (52)	3 (18)	3 (14)	1 (5)

Примечания: Данные приведены в виде среднее ± стандартная ошибка или абсолютное количество и процент.

† Статистически достоверные отличия от метадоновой группы и группы с наркоманией в анамнезе.

‡ Статистически достоверные различия в сравнении с контрольной группой.

§ Статистически достоверные отличия от контрольной группы и группы с психическими заболеваниями

ll Статистически достоверные отличия в группе 1 в сравнении с группами 2, 3 и 4, а также в группе 2 в сравнении с группой 4

ВГС с генотипами 1 и 3 встречался у больных чаще, чем ВГС с генотипами 2 и 4. Генотип 1 чаще встречался в контрольной группе и группе больных с психическими заболеваниями. Генотип 3 доминировал в группе с наркоманией в анамнезе.

Ответ на терапию. При учете данных по всем больным той или иной группы по окончании лечения (независимо от того, было ли оно проведено полностью) оказалось, у 47% больных РНК ВГС не определялась (положительный вирусологический ответ). При анализе распределения по генотипам ВГС были получены следующие данные: положительный вирусологический ответ был получен у 34% больных с ВГС генотипа 1, 71% больных с ВГС генотипа 2, 60% больных с ВГС генотипа 3, 33% больных с ВГС генотипа 4 (таблица 2). В течение 6 месяцев после окончания терапии у 11% больных были отмечены рецидивы (у всех больных с рецидивами ВГС относились к генотипам 1 или 3). По частоте рецидивов статистически достоверных отличий между группами больных не наблюдали. В целом устойчивый вирусологический ответ (на протяжении шести месяцев по окончании терапии) был получен у 37% больных (35% в контрольной группе, 38% в группе с психическими заболеваниями, 43% в группе с метадоновой терапией, 28% в группе с наркоманией в анамнезе). Различия между группами не были статистически достоверными. По генотипам процент больных с устойчивым вирусологическим ответом распределялся следующим образом: 22% для ВГС с генотипом 1, 71% для ВГС с генотипом 2, 47% для ВГС с генотипом 3, 33% для ВГС с генотипом 4.

Выбытие из исследования. Терапия была досрочно прекращена у 22% больных (5% по причине соматических побочных эффектов, 2% по причине психиатрических побочных эффектов, 2% по причине рецидива наркомании и алкоголизма, 13% по причине несоблюдения режима терапии). Таким образом, большая часть больных, выбывших из исследования, прекратили участие в нем именно по причине несоблюдения режима терапии. В группе с психическими заболеваниями 18% больных прекратили участие в исследовании по причине соматических побочных эффектов или несоблюдения режима терапии, однако ни у одного из больных этой группы психиатрические побочные эффекты не были причиной прекращения участия в исследовании. У 43% больных в группе с наркоманией в анамнезе (Р<0,01 в сравнении с контрольной группой и группой с психическими заболеваниями) причины досрочного прекращения терапии распределились следующим образом: 13% - несоблюдения режима терапии, 5% - развитие депрессии, 5% - появление суицидных настроений, 10% - рецидив наркомании и алкоголизма, 10% - соматические побочные эффекты. Большая часть случаев досрочного прекращения терапии приходилась на первые два месяца.

Депрессия и психиатрические побочные эффекты. Частота депрессии у больных до и после терапии приведена в таблице 3. Отметим, что исходная частота депрессии в группе с психическими заболеваниями была выше, чем в других группах (Р<0,001). Частота новых случаев депрессии после терапии ИФН-альфа составила 16%, причем статистически достоверных различий по распределению этих новых случаев по группам не было. Отметим лишь, что у больных с наркоманией в анамнезе частота депрессий в результате терапии была несколько выше, однако выраженность таких эпизодов была несколько ниже. Суицидные настроения при проведении терапии появились у 4-6% больных, также без существенных отличий между группами. Только двое больных (3%) выбыли досрочно из исследования по причине ухудшения предсуществующей депрессии или развития суицидных настроений. При этом, с психиатрической точки зрения, больные вполне могли продолжать терапию, поскольку при оказании им требуемой психиатрической помощи во всех случаях суицидные настроения снимались. Заметим также, что наличие депрессии до лечения или появление депрессии при проведении лечения никоим образом не влияло на результат терапии, оцениваемый по положительному вирусологическому ответу. Более того, оказалось, что у больных с депрессией на протяжении исследования было меньше проблем с тягой к алкоголю (Р=0,046).

Таблица 2. Биохимический и вирусологический ответ (при учете всех больных каждой из групп, независимо от того, было ли в полном объеме проведено лечение)

Параметры	Группы больных					Р
	Все (n=81)	Контроль (I) (n=23)	С психи-чес-кими забо-лева-ниями (II) (n=16)	Получав-шие мета-доновую терапию (III) (n=21)	С нарко-манией в анамнезе (IV) (n=21)
Уровень аланинамино-транс-феразы по окончании лечения (ед./л)	24,2±24,0	24,3±21,9	20,3±17,2	23,0±23,6	28,5±31,0	недост.
Уровень аланинамино-транс-феразы через 6 месяцев после окончания лечения (ед./л)	24,8±23,9	22,5±20,8	23,6±19,6	23,2±23,3	30,0±30,7	недост.
Вирусологический положи-тель-ный ответ по окончании лечения (в скобках %)	38 (47)	9 (39)	8 (50)	13 (62)	8 (38)	недост.
ВГС генотип 1	14 (34)*	4 (31)*	4 (36)*	3 (50)*	3 (33)*
ВГС генотип 2	5 (71)	2 (67)		1 (50)	2 (100)
ВГС генотип 3	18 (60)	3 (75)	3 (75)	9 (69)	3 (33)	недост.
ВГС генотип 4	1 (33)	0	1		0	недост.
Устойчивый вирусологический ответ (6 месяцев после окончания лечения) (в скобках %)	30 (37)	8 (35)	6 (38)	10 (48)	6 (28)	недост.
ВГС генотип 1	9 (22)*	4 (31)*	2 (18)*	0 (0)*	3 (33)*	0,049§
ВГС генотип 2	5 (71)	2 (67)		1 (50)	2 (100)
ВГС генотип 3	15 (50)	2 (50)	3 (75)	9 (69)	1 (11)
ВГС генотип 4	1 (33)	0	1		0
Рецидивы (в скобках %)	9 (11)	1 (4)	2 (12)	3 (14)	2 (10)	недост.
Выбывших из исследования досрочно (в скобках %)	18 (22)	3 (13)	3 (18)	3 (14)	9 (43)†	0,04†
Причины:
Соматические побочные явления	4 (5)	1 (4)	2 (12)		2 (10)	0,001 ll
Психиатрические побочные явления	2 (2)				2 (10)
Несоблюдение режима лечения	10 (13)	2 (9)	1 (6)	3 (14)	3 (13)
Появление тяги к наркотикам и алкоголю	2 (2)				2 (10)
Снижение дозы рибавирина (в скобках %)	31 (38)	9 (39)	7 (44)	8 (38)	7 (33)	недост.

Примечания: Данные приведены в виде среднее ± стандартная ошибка или абсолютное количество и процент. Вирусологический положительный ответ оценивался по отсутствию РНК ВГС при использовании качественного метода определения

† Статистически достоверные отличия от контрольной группы, метадоновой группы и группы с психиатрическими заболеваниями.

* Процент положительных ответов от количества больных с данным генотипом ВГС, указанного в таблице 1.

Таблица 3. Психиатрический анамнез и психиатрические побочные явления у больных, участвующих в исследовании

Параметры	Группы больных					Р
	Все (n=81)	Контроль (I) (n=23)	С психи-чес-кими забо-лева-ниями (II) (n=16)	Получав-шие мета-доновую терапию (III) (n=21)	С нарко-манией в анамнезе (IV) (n=21)
Депрессия в анамнезе	13 (16)	0	12 (75)*	0	1 (5)	<0,001
Депрессия до начала исследования	8 (10)	0	6 (38)*	2 (10)	0	<0,001
Новые эпизоды депрессии при лечении ИФН-альфа	13 (16)	3 (12)	1 (6)	3 (14)	6 (29)	недост.
Всего случаев депрессии при лечении ИФН-альфа (новых и предсуществующих) (в соответ-ствии с критериями DSM-IV)	21 (26)	3 (12)	7 (44)	5 (24)	6 (29)	недост.
Из них по степени выраженности:
Слабовыраженные	11 (15)	1 (4)	4 (25)	3 (14)	3 (14)	недост.
Умеренные	6 (7)	1 (4)	1 (6)	2 (10)	2 (10)	недост.
Тяжелые	4 (5)	1 (4)	2 (13)		1 (5)	недост.
Применение антидепрессантов до лечения	4 (5)	0	3 (19)*	1 (5)	0	<0,05
Применение антидепрессантов в процессе лечения	13 (16)	1 (4)	10 (62)*	5 (24)	2 (10)	<0,0001
Суицидные настроения	4 (5)	1 (4)	1 (6)	1 (5)	1 (5)	недост.
Расстройства сна	55 (68)	16 (70)	11 (69)	14 (67)	14 (67)	недост.
Применение снотворных препаратов	23 (28)	4 (17)	6 (38)	9 (43)	4 (19)	недост.
Повышенная раздражительность	62 (77)	15 (65)	13 (81)	18 (86)	16 (76)	недост.
Нарушения концентрации внимания	46 (57)	12 (52)	12 (75)	11 (52)	11 (52)	недост.
Появление тяги к наркотикам или алкоголю	35 (43)	0‡	6 (38)§	16 (76)	13 (62)	<0,001

Примечания: Данные приведены как абсолютное количество, в скобках - проценты.

*Статистически достоверные отличия от контрольной группы, метадоновой группы и группы с наркоманией в анамнезе.

‡ Статистически достоверные отличия от группы с психическими заболеваниями, метадоновой группы и группы с наркоманией в анамнезе.

§ Статистически достоверные отличия от метадоновой группы.

Появления тяги к наркотикам и алкоголю в процессе лечения в контрольной группе не отмечено, чего нельзя сказать обо всех остальных группах. Что касается психиатрических побочных эффектов, то чаще всего отмечено повышение раздражительности. Частота таких побочных эффектов, как нарушения сна, нарушения концентрации внимания и раздражительность, не отличалась достоверно между группами (таблица 3). При появлении нарушений сна в 28% случаев больным назначали бензодиазепины (золпидем или зопиклон). Госпитализация в психиатрический стационар была необходимой для трех больных группы с психическими заболеваниями и двух больных в метадоновой группе и группе с наркоманией в анамнезе. В контрольной группе ни в одном случае госпитализация в психиатрический стационар не понадобилась. Во всех этих случаях не представляется возможным определить, связана ли необходимость такой госпитализации с последствиями применения ИФН-альфа.

Применение антидепрессантов. Из 81 больного, участвующего в исследовании, четверо применяли антидепрессанты до начала лечения (5%). 13 из 81 больных получали антидепрессанты в процессе терапии ИФН-альфа (таблица 3). У шести больных в группе с психическими заболеваниями дополнительное применение антидепрессантов началось в первые две недели лечения ИФН-альфа в связи с предсуществующей у них депрессией. Были использованы такие антидепрессанты: циталопрам (10 раз), миртазапин (3 раза), нефазодон (один раз), пароксетин (2 раза), флуоксетин (один раз), амитриптилин (один раз). Мы обнаружили статистически достоверные различия между группами по применению антидепрессантов до начала исследования (Р=0,0322). Отличия между группами по этому показателю в конце исследования были достоверными на высоком уровне значимости (Р<0,0001). Чаще антидепрессанты применяли в группе больных с психическими заболеваниями. Применение антидепрессантов не отражалось на уровне аланинамино­транс­феразы (при сравнении с больными, которым антидепрессанты не назначали). Рецидивы после проведенного лечения также не были связаны с применением антидепрессантов.

Потребление алкоголя. 7 из 23 больных в контрольной группе (30%), 4 из 16 в группе с психическими заболеваниями (25%), 8 из 21 в метадоновой группе (38%) и 7 из 21 в группе с наркоманией в анамнезе (33%) употребляли алкоголь время от времени до начала лечения по поводу гепатита. В процессе лечения алкоголь употребляли 3 больных в контрольной группе, 3 больных в группе с психическими заболеваниями, 6 больных в метадоновой группе и 9 больных в группе с наркоманией в анамнезе. Двое больных в метадоновой группе и 4 больных в группе с наркоманией в анамнезе должны были подвергнуться лечению по поводу зависимости от алкоголя. Однако только один больной в группе с наркоманией в анамнезе прекратил участие в исследовании спустя 8 недель. Состояние всех остальных больных в плане тяги к алкоголю было стабилизировано после проведенного лечения на протяжении 8-14 дней.

Была показана связь между зависимостью от алкоголя до начала лечения и повышенным уровнем аланинамино­транс­феразы через 6 месяцев (Р=0,038) и 12 месяцев (Р=0,039) после начала лечения. Связи между зависимостью от алкоголя и средним уровнем аланинамино­транс­феразы через 6 месяцев после окончания лечения выявлено не было (Р=0,302). Различий между группами больных по этим показателям обнаружено не было. Не было обнаружено связи между употреблением алкоголя в процессе лечения и средним через 6 месяцев (Р=0,226) и 12 месяцев (Р=0,147) после начала лечения, а также через 6 месяцев после окончания лечения (Р=0,151). Употребление алкоголя до лечения или в процессе лечения не влияло достоверно на частоту рецидива, определяемого по появлению РНК вируса, выявляемой в полимеразной цепной реакции.

Таким образом, различий в употреблении алкоголя между группами больных в данном исследовании выявлено не было. Употребление алкоголя до лечения или в процессе лечения не влияло на результат лечения и уровень аланинамино­транс­феразы после лечения.

Влияние наркомании и метадоновой заместительной терапии. У больных с наркоманией в анамнезе период наркомании продолжался, в среднем, 8,9 лет (от 11 месяцев до 22 лет). У больных метадоновой группы период наркомании продолжался, в среднем, 11,6 лет (от 7 месяцев до 24 лет). Период, на протяжении которого больные получали метадон, составил, в среднем, 3,4 года (от 5 месяцев до 13 лет). Средняя доза метадона до начала исследования составила 57 мг/день (6-160 мг/день). К концу лечения она составила 59 мг/день (0-170 мг/день). 8 больных из 21 (38%) держали на стабильной дозе метадона. У 38% больных дозу повысили, а у 24% - понизили. Статистически достоверных отличий между дозами метадона до начала лечения и в процессе лечения ИФН-альфа не обнаружили.

Соматические побочные эффекты. Частота соматических побочных эффектов приведена в таблице 4. У 38% больных пришлось снизить дозу рибавирина (таблица 2). В метадоновой группе частота диареи была достоверно более высокой, чем в группе с наркоманией в анамнезе (Р=0,011) и контрольной группе (Р<0,001). Зуд был относительно редок в группе с наркоманией в анамнезе (Р=0,002 в сравнении с контрольной группой), в то время как кашель как побочный эффект в этой группе отмечался чаще (Р=0,002 в сравнении с контрольной группой и Р=0,001 в сравнении с группой с психическими заболеваниями). По утомляемости статистически достоверные отличия наблюдались только при сравнении метадоновой группы и группы с наркоманией в анамнезе (Р=0,004). У двух больных в группе с психическими заболеваниями был отмечен гипотиреоз. У одного больного в метадоновой группе был зарегистрирован случай пневмонии. Другие часто встречающиеся соматические побочные эффекты (головная боль, миалгия, пирексия, алопеция, тошнота, экзантема, фарингит) были зарегистрированы практически с одинаковой частотой в разных группах. Различия по таким побочным эффектам, как кашель, диарея и зуд могут объясняться долгосрочным воздействием метадона и опиатов на нервные окончания кожи, а также органов грудной и брюшной полости.

Обсуждение

ИФН-альфа применяется для лечения хронического гепатита уже более 15 лет. Однако, до сих пор были проведены лишь отдельные исследования частоты и выраженности психиатрических побочных явлений при применении этого препарата, особенно у больных с предрасположенностью к развитию психиатрических осложнений. В одном из проспективных клинических исследований с использованием психиатрических диагностических критериев, соответствующих международным стандартам, было показано, что через 12 недель после начала применения ИФН-альфа для лечения гепатита явления депрессии развиваются у 38% больных, которые не страдали психическими заболеваниями.¹² В двух многоцентровых клинических исследованиях, в которых критерии DSM не применяли, частота развития депрессии составила от 11 до 37%.^{4, 19} Есть отдельные сообщения о попытках самоубийства или развитии тяжелых форм психозов при терапии ИФН-альфа.^{20, 21} Есть данные, что по индивидуальному или семейному психиатрическому анамнезу не представляется возможным предсказать развитие депрессивных эпизодов или тревожных состояний в результате терапииИФН-альфа.⁹ Попытки самоубийства при терапии ИФН-альфа, в основном, отмечаются у больных с органическими изменениями личности или с бредовыми синдромами.²² Вместе с тем семьи этих больных не связывали изменения поведения с терапией ИФН-альфа, поскольку у них не было опыта в выявлении психиатрических симптомов, поэтому такие больные не получали надлежащей психиатрической помощи. Суммируя все эти данные, можно констатировать, что предположения о повышенном риске психиатрических побочных эффектов у психических больных при лечении ИФН-альфа основаны скорее на данных об осложнениях психиатрического характера у больных, у которых ранее не было психиатрической патологии.

Таблица 4. Побочные соматические эффекты

Побочные явления	Группы больных					Р
	Все (n=81)	Контроль (I) (n=23)	С психи-чес-кими забо-лева-ниями (II) (n=16)	Получав-шие мета-доновую терапию (III) (n=21)	С нарко-манией в анамнезе (IV) (n=21)
Диарея	24 (30)	2 (9)	5 (31)	13 (62)*	4 (19)	0,001*
Зуд	24 (30)	11 (48)	4 (25)	8 (38)	1 (5)†	0,013†
Кашель	18 (22)	2 (9)	0	5 (24)	11 (53)‡	0,001‡
Утомляемость	53 (65)	16 (69)	11 (69)	18 (86)	8 (38)§	0,012§
Одышка	56 (69)	15 (65)	11 (69)	19 (90)	11 (53)	недост.
Анорексия	30 (37)	4 (17)	6 (38)	12 (57)	8 (38)	недост.

Примечания: Данные приведены как абсолютное количество, в скобках - проценты.

*Статистически достоверные отличия от контрольной группы и группы с наркоманией в анамнезе.

† Статистически достоверные отличия от контрольной группы.

‡ Статистически достоверные отличия от контрольной группы и группы с психическими заболеваниями

§ Статистически достоверные отличия от метадоновой группы

В настоящем исследовании анализировали психиатрические симптомы при терапии ИФН-альфа в группе больных с повышенным психиатрическим риском. Все психиатрические побочные эффекты систематически оценивали с помощью стандартизованных диагнотсических критериев (DSM-IV). При этом статистически достоверных отличий в частоте или тяжести психиатрических побочных эффектов между подгруппами больных в настоящем исследовании выявлено не было. У больных с психическими заболеваниями частота депрессивных эпизодов была более высокой в сравнении с больными других групп, как до начала терапии, так и в процессе терапии, что требовало применения антидепрессантов. Однако, обнаруженные различия, по-видимому, не были связаны с психиатрическим статусом больных до начала исследования. Кроме того, их нельзя приписать исключительно эффектам, связанным с применением ИФН-альфа. К тому же в группе с психическими заболеваниями были наилучшие показатели по соблюдению режима исследования и наименьшее количество больных, досрочно выбывших из исследования. Мы можем заключить, что в нашем исследовании в большинстве случаев развитие депрессивных эпизодов и суицидных настроений не было связано с предсуществующей психиатрической патологией. Эти результаты находятся в полном соответствии с данными двух других недавно проведенных исследований, в которых показана безопасность монотерапии ИФН-альфа у психиатрических больных с хроническим гепатитом С.^{22, 23}

Ранее было высказано предположение о том, что больные шизофренией и шизоаффективными расстройствами, как и больные с депрессивными и тревожными состояниями вполне могут получать терапию ИФН-альфа без ухудшения их психиатрического статуса.^24-26 В нашем исследовании также было показано, что даже у больных с серьезными пограничными изменениями личности, а также у некоторых больных с наркоманией применение ИФН-альфа не сопряжено с дополнительным риском. Более того, в подобных случаях необходимо принять во внимание возможность развития тяжелых поражений печени, если специфическую терапию не применять, и наличие такой терапии, которая к тому же весьма эффективна.

У всех больных, у которых при применении ИФН-альфа развилась депрессия, состояние вполне можно нормализовать при использовании соответствующих психотропных препаратов. К тому же антидепрессанты нового поколения (селективные ингибиторы повторного захвата серотонина) обладают гораздо меньшим седативным действием. Применение этих препаратов и бензодиазепинов эффективно для снятия расстройств сна, повышенной раздражительности и депрессивных состояний. Успешное применение селективных ингибиторов повторного захвата серотонина для снятия психиатрических побочных эффектов при терапии ИФН-альфа описано в ряде работ.^27-30 В нашем исследовании практически все больные с психическими заболеваниями продолжали лечение с применением антидепрессантов в связи с предсуществующими у них депрессивными состояниями. Только в одном случае у больного депрессивные симптомы развились заново в процессе терапии, несмотря на применение антидепрессантов. Тот факт, что частота депрессивных состояний и суицидальных синдромов у больных в группе с психическими заболеваниями была относительно невысокой, может быть связан с ранним назначением антидепрессантов. Недавно Муссельман с соавт. показали, что применение пароксетина как антидепрессанта весьма эффективно предотвращает развитие депрессии при приеме ИФН-альфа у больных меланомой.³¹ Возможность эффективного снятия депрессивных симптомов, возникающих при терапии ИФН-альфа, была продемонстрирована и другими авторами.²⁸ Таким образом, наши данные находятся в полном соответствии с результатами исследований, упомянутыми выше. Более того, низкая частота случаев досрочного прекращения участия в исследовании в нашей работе, возможно, связана со своевременным назначением антидепрессантов. Вероятно, что более высокая частота досрочного прекращения в исследовании у больных из группы с наркоманией в анамнезе может объясняться тем, что этим больным антидепрессанты назначали реже.

Интересным является тот факт, что мы не обнаружили различий в уровне аланинаминотрансферазы в процессе лечения и после лечения у больных, которые получали антидепрессанты, и больных, которые их не получали. Таким образом, прием антидепрессантов не влияет на функции печени в процессе лечения гепатита С ИФН-альфа. Однако для получения строгих доказательств потребуются дополнительные контролируемые клинические исследования.

Мы понимаем, что данные настоящих исследований следует трактовать с определенной осторожностью, учитывая гетерогенность психиатрических диагнозов, отсутствие контроля без терапии ИФН-альфа, а также ограниченное количество больных. Поэтому вряд ли возможны окончательные заключения по поводу частоты психиатрических побочных эффектов при лечении ИФН-альфа больных с определенными психическими заболеваниями, а также по поводу причинной связи между применением ИФН-альфа и необходимостью госпитализации больных с психическими заболеваниями. В наших исследованиях был госпитализирован один больной по поводу гипотиреоза. Заметим, что гипертиреоз подлежит тщательному мониторингу у психиатрических больных с учетом того, что он имеет отношение к психиатрическому статусу больных.^{32, 33}

Хотя анализ вирусологического ответа не был главной задачей настоящего исследования, некоторые замечания по этому вопросу представляются нам вполне уместными. Так, несколько сниженная частота устойчивого вирусологического ответа может объясняться тем, что в исследование были включены наряду с другими больными и такие больные, которые не реагировали на ИФН-альфа, а также больные, у которых были зарегистрированы рецидивы после лечения. При этом у довольно значительного количества больных в настоящем исследовании вирус относился к генотипу 1. Несколько лучшие результаты лечения в метадоновой группе могут быть связаны с относительно более высокой частотой генотипов 2 и 3 в этой группе больных. В то же время, относительно более низкая частота устойчивого ответа в группе с наркоманией в анамнезе при учете всех больных группы, независимо от того, было ли проведено лечение полностью, может быть связана с относительно высоким процентом досрочного прекращения участия в исследовании среди больных этой группы. Очевидно, что при более строгом соблюдении режима лечения, результаты лечения могли бы быть более высокими и в этих группах.

Больные, участвующие в метадоновой программе, нередко расцениваются как активные наркоманы и не получают лечения по поводу гепатита. Хотя недавно были показаны обнадеживающие результаты лечения гепатита С у инъекционных наркоманов,⁶ контролируемых исследований с участием больных, получающих метадон, до настоящего времени не проводилось. В нашем исследовании у больных, получающих метадон, по завершении курса лечения по поводу гепатита С процент психиатрических побочных явлений не отличался от такового в контрольной группе. В отличие от группы больных с наркоманией в анамнезе, ни один из больных метадоновой группы не выбыл из исследования по причине возобновления тяги к наркотикам, несмотря на то, что у них регистрировали потребление гашиша или разовый прием бензодиазепинов. В настоящее время ведется дискуссия по поводу лечения гепатита С у активных наркоманов.^{6, 34, 35} У больных с наркоманией в анамнезе чаще отмечали досрочное прекращение лечения и развитие психической нестабильности, хотя при этом серьезных психиатрических сопутствующих заболеваний не было. Длительность периода воздержания от наркотиков (от 3 месяцев до нескольких лет), по-видимому, не коррелировала с частотой досрочного прекращения лечения вследствие возобновления тяги к наркотикам. Однако для окончательного ответа на эти вопросы необходимо проведение более обширных исследований. Повышенная частота досрочного прекращения лечения в группе больных с наркоманией в анамнезе в нашем исследовании вполне согласуется с результатами, полученным Рено и Хуфнагль.^{9, 36} Таким образом, мы приходим к заключению, что результаты лечения, особенно среди больных с наркоманией в анамнезе и больных, участвующих в метадоновых программах, в большой степени зависит от мотивации, с одной стороны, и от переносимости побочных эффектов, с другой.^{6, 34, 35} Бывшие наркоманы - это наиболее тяжелая группа в плане проведения терапии с учетом вышеизложенного. Поэтому для успешного лечения гепатита С у них необходим междисциплинарный подход к ведению таких больных.

В заключение отметим, что результаты нашего проспективного контролируемого исследования, на наш взгляд, должны поощрять медиков к использованию эффективной терапии для лечения больных хроническим гепатитом С из групп повышенного психиатрического риска. Конечно, такие больные потребуют большего внимания в плане их ведения, учитывая психиатрическую патологию. Вместе с тем, применение ИФН-альфа в клинике требует тесного взаимодействия с психиатрами с учетом возможных психиатрических побочных реакций. Наши данные представляют интерес для дальнейшего решения вопроса о психиатрических противопоказаниях к назначению ИФН-альфа и о практике применения этого препарата у больных, получающих метадон в качестве заместительной терапии.