|
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (PA) - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1% [1,72]. Основные проявления РА включают в себя почти постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидности больных. Хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, переломы костей скелета, связанные с остеопорозом, и др.), что обусловливает уменьшение продолжительности жизни больных РА [60]. У многих из них прогноз для жизни столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии и атеросклерозе трех коронарных артерий [60]. Хотя для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных препаратов и методов лечения [2,3], у многих пациентов терапия все же оказывается недостаточно эффективной и не позволяет предотвратить прогрессирование болезни. К факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относятся побочные реакции или развитие резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей при длительном их применении. Все это вместе взятое позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека [1,60]. РА - мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов, в том числе окружающей среды, иммунных, генетических, гормональных и др. [1,33,70]. Суть патологического процесса при РА составляет прогрессирующее неконтролируемое воспаление синовиальной оболочки суставов, обусловленное резидентными синовиальными клетками: фибробластами, макрофагами, дендритными, тучными и эндотелиальными клетками, Т и В-лимфоцитами. Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген-специфической активации CD4+ Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН)-g, ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между продукцией провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-a [ФНО-a], ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимого антагониста ИЛ-1, растворимых ФНО-a рецепторов, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми [28]. По современным представлениям особое место в иммунопатогенезе РА занимает ФНО-a - прототип семейства молекул, с одной стороны играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [14,81]. Еще в середине 80-х годов после завершения работ по клонированию ФНО-a было установлено, что он идентичен другой ранее идентифицированной молекуле (кахексину) и частично гомологичен (примерно на 30%) еще одной молекуле, названной лимфотоксином (ЛТ). Гены, кодирующие ФНО-a и 2 формы ЛТ (обозначаются как ЛТ-a и ЛТ-b), расположены в хромосоме 6 между локусами генов классов I и II главного комплекса гистосовместимости [9]. По структуре ФНО-a - гомотример, растворимая форма которого образуется из мембран-ассоциированной формы после расщепления ФНО-a-конвертирующим ферментом. ФНО-a связывается со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (I типа, или CD120a) и 75 Kd (II типа, или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам I типа и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфноядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и др. [9,14]. Рецепторы I и II типа отличаются по характеру передачи сигнала и афинности взаимодействия с ФНО-a. Связывание ФНО-a с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB, АР-1, JNK и др.), которые в свою очередь регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления. Кроме того ФНО-a индуцирует клеточный апоптоз посредством каспаза-зависимых механизмов. В целом ФНО-a и ФНО-Р рассматриваются как представители семейства тесно связанных между собой ко-рецепторых молекул (Fas-лиганд/Fas, CD40 лиганд/D40, CD27 лиганд/СВ27, CD30 лиганд/СО30 и др.), которые играют важную роль в активации клеток и регуляции апоптоза.
|
